Kokkuvõte

Miks biotehnoloogia torujuhtme hindamine on erinev

• Paljudel biotehnoloogiaettevõtetel pole veel tulusid. Rahavood enne ravimi heakskiitmist on märkimisväärselt negatiivsed. See tähendab, et standardhinnang kordub nagu EV / EBITDA või P / E on vähem asjakohased. On olemas mõned alternatiivsed kordajad, näiteks EV / investeeritud teadus- ja arendustegevus, mis on sisuliselt kulupõhine hindamine. The võrdlev hindamine metoodika on veel üks populaarne metoodika, mis kasutab avaliku turu võrreldavaid või võrreldavaid ühinemis- ja omandamistehinguid; see ei ole sageli rakendatav, sest enamik biotehnoloogiaettevõtteid on omapärased. Isegi väljakujunenud biotehnoloogiaettevõtete jaoks on nende ajalooline tulu tavaliselt piisavalt idiosünkraatiline, et hinnanguid tuleb ikkagi nullist üles ehitada
• Struktureeritud arendusprotsess. Uue ravimi tüüpiline ajakava alates uue uuritava ravimi esitamisest ( IND USAs) kuni turule sisenemiseni pärast regulatiivse heakskiidu saamist on umbes kaheksa aastat. Selle kaheksa aasta jooksul protsess järgneb struktureeritud faasid uurimis-, testimis- ja FDA ülevaade, mille käigus ravim võib ebaõnnestuda.
• Ravim on kas efektiivne või mitte. Enne heakskiitmist läbivad ravimid struktureeritud protsessi (eelkliinilised ja kliinilised uuringud), igal ajal, kui need võivad ebaõnnestuda - ja kui nad ebaõnnestuvad, on protsess sageli pöördumatu. See kujutab endast erinevat riskiprofiili kui enamik teisi ettevõtteid, kus tulemuste jaotus on vähem binaarne. Järelikult peame kajastama seda erinevat riskiprofiili, näiteks a diskonteeritud rahavoog (DCF) ja sobiva diskontomäära valimine.

Soovitatav hindamismetoodika: riskiga korrigeeritud NPV

• Arendusetapp. Esialgsetel aastatel on ainult väljavoolud, mis on tingitud ravimi teadus- ja arendustegevuse kulutustest. Need kulud erinevad iga ravimi puhul sõltuvalt sellistest teguritest nagu iteratsioonide arv avastamis- ja prekliinilises faasis, prekliiniliste ja kliiniliste uuringute käigus nõutav (ad) eksperimentaalne ülesehitus (ed) ja palju muud.
• Tulu / turuetapp. Kui ravim on turule jõudnud, on peamised tegurid, mida tulude (ja kasumi) prognooside saamiseks peame hindama, järgmised: potentsiaalsete klientide / patsientide arv, hinnakujundus, marginaalid ja tulude tõus ja langus.
• Muud võimalikud mõjutegurid. Tüüpilise tulu / rahavoogude kõvera võimalikud korrigeerimised hõlmavad partnerlussuhteid (näiteks strateegiline partner, kes aitab teadus- ja arendustegevuse ja / või turunduskulusid tasuda tuluosa eest), samuti kiirendatud regulatiivset läbivaatamist, mida nii FDA kui ka EMA pakuvad kvalifitseerumiseks ravimikandidaadid (rahavoogude kõverat efektiivselt kokku surudes).

Kuidas ravib?

• Mis siis, kui teraapiakandidaat soovitab haigusseisundit täielikult ravida, mitte seda korduva manustamise abil ravida või hallata (mida me kaudselt eeldame eespool)? Eriti koos esimeste heakskiidetud geeniteraapiate tulek , on see nüüd üha olulisem võimalus.
• Tulukõver võib välja näha teistsugune. Seda seetõttu, et teoreetiliselt peaks teraapia algselt toimima kõigi selle seisundi all kannatavate (kättesaadavate) patsientide kaudu, kuid seejärel (eeldades, et see võib patendikaitse ajal jõuda kogu oma olemasoleva patsiendi universumini) ainult uutele juhtumitele ( esinemissagedus).
• Hinnakujundus ja hinnastruktuur muutuvad veelgi keerulisemaks. Kas ravimifirma nõuab ühekordset ettemaksu (ja kui jah, siis kas patsiendi retsidiivi korral tekib tagasimaksmine) või võib-olla mitmeaastane järelmaksukava tingimusel, et patsient ei taastu? Ja kas see viimane võimalus on juriidilisest seisukohast müügi jurisdiktsioonis üldse teostatav? Kõrvalt võib öelda, et nende ühekordsete ravimite hinnad muutuvad väga kõrgeks, sest loomulikult peaksid need peegeldama sisuliselt säästude nüüdisväärtust, mida muidu saaks jätkata.

Stsenaariumide tõenäosus

• Uimastikandidaadi edukuse tõenäosuse arvutamiseks peaksime üldpõhimõttena olema „head Bayeslased , alustades mõistlikust edukuse baasmäärast ja kohandades seejärel pidevalt uusi tõendeid.
• Baasmäära osas on võimalikud täiendavad kohandused, isegi sellised, millel pole mingit pistmist ravimi endaga, näiteks ettevõtte (selle teadus- ja arendustegevuse ning reguleerivate meeskondade) kogemused ravimite heakskiitmisel. Samuti on vähem triviaalseid kohandusi; näiteks kujutage ette, et konkurendi ravim, mis on suunatud võib-olla samale rajale, tekitab kliinilises uuringus probleeme.

Diskonteerimine tagasi riskiga korrigeeritud NPV juurde

• Kui oleme välja töötanud stsenaariumid ning nende vastavad rahavood ja tõenäosused, peame rahavood praegusesse olukorda diskonteerima.
• Baasdiskontomäärad hõlmavad järgmist: varases staadiumis 12–28%, keskastmes 10–22% ja hilises staadiumis 9–20%.
• Oluline on seda riskiga korrigeeritud NPV-d õigesti tõlgendada: see on eeldatav väärtus, mis varjab aluseks oleva tulemuse jaotuse, mis võib olla nii lihtne kui ka binaarse lähedane (nt ettevõte, kus on üks III faasi ravim gaasis) või palju keerulisem ettevõtte puhul, mille arendustorustikus on mitu ravimit.

Sissejuhatus

Kui olete huvitatud biotehnoloogia ruumist või teil on selles kogemusi, ei tohiks olla üllatav, et vähese või ilma sissetulekuta biotehnoloogiaettevõtted võivad ikkagi olla miljardeid väärt. Mõelge 2017. aasta silmapaistvamale biotehnoloogia ühinemis- ja ühinemislepingule Gilead ostis Kite Pharma peaaegu 12 miljardi dollari eest . Tehingu sõlmimise ajal oli Kite endiselt kahjumis, koos üle 600 miljoni dollari kogunenud puudujääk , kuid märkimisväärselt oli sellel ka torujuhe CAR-T rakuteraapiad , mis ravivad vähki. Lohe ei olnud tingimata anomaalia. Ligi 80% AS - i moodustavatest ettevõtetest Nasdaqi biotehnoloogia indeks (NBI) ettevõtetel pole tulusid; üle 150 ettevõtte, mille turuväärtus on üle 250 miljardi dollari. Ja keskmine riskikapitali investeering biotehnoloogiasse on viimase aastakümne jooksul enam kui kahekordistunud 4,6 miljardit dollarit 2005. aastal 12,9 miljardit dollarit 2015. aastal . Institutsionaalsete omakapitali investoritena on selge, et seda ei saa lihtsalt seletada investorite üleküllusega. Pigem on see mõeldud näitamaks, et torujuhe õigustab sageli ettevõtte väärtust.

Selles artiklis uuritakse, kuidas selliseid biofarmaettevõtete torujuhtmeid väärtustada, keskendudes konkreetselt farmaatsiaettevõtetele (ja mitte ettevõtetele, kes ei keskendu ravimite väljatöötamisele, vaid teistele tervishoiuseadmetele). Alustame sellest, kuidas biotehnoloogiaettevõtete hinnangud erinevad hindamine muu vara. Seejärel keskendume riskiga korrigeeritud NPV hindamise metoodikale ja lõpetame arutelu paariga asjakohasel teemal: (i) kuidas mõelda mitme ravimikandidaadi portfellidele ja (ii) kuidas väärtus võib mõjutada investori või omandaja omadused.

Miks peame aru saama biotehnoloogia torujuhtme hindamisest?

Ravimite väljatöötamine on kallis. Üks silmapaistev uuring hinnangul on eduka ravimi väljatöötamise kogukulud (mis tavaliselt hõlmavad palju ebaõnnestunud katsetest) ületab 2,5 miljardit dollarit. Teised uuringud (vt tabelit allpool) näitavad, et kulud on kokku umbes 1,4 miljardit dollarit. See näitaja on madalam kui ülaltoodud 2,5 miljardi dollari hinnang, sest viimane sisaldab ka hinnangut investeeritud kapitali alternatiivkulu kohta, samas kui esimene esindab ainult taskusse mittekuuluvaid kulusid.

Seetõttu nõuab ravimite väljatöötamine palju kapitali. Lihtsamalt öeldes on ravimifirmat peaaegu võimatu käivitada ja nõuda investoritelt nii algusest peale kui ka arengutsükli erinevates kohtades. Nende investorite hulka võivad kuuluda riskikapitalistid (sellised inimesed nagu nt Domain, HCV, MPM ja paljud teised), strateegilised investorid (st muud farmaatsiaettevõtted) ja ka avaliku turu investorid (mistõttu satume nii paljude ettevõtete hulka NBI). Biotehnoloogia jaoks raha kogumine on hõlpsasti omaette artikkel, kuid nii investorid kui ka asutajad / biotehnoloogia juhid peavad hindamise valdama - isegi kui see on heaks kiidetud, võib turustatav toode olla mitu aastat tulevikus.

Õigeaegselt: kui loete seda Aasiast, olete ilmselt teadlik, et Hongkongi börs hiljuti lubatud biotehnoloogiaettevõtted noteeritakse ilma tulude ja kasumita, mille hindamine nõuab seda, mida selles artiklis käsitleme.

Miks biotehnoloogia torujuhtme hindamine on erinev

Biotehnoloogia ettevõtted ei ole teie tavaline vidinate tootja, keda õppisite hindama oma MBA ja / või CFA kursustel. Loe edasi, et mõista mõningaid selle valdkonna ainulaadseid jooni.

Millised tulud?

Nagu me juba märkisime, pole paljudel biotehnoloogiaettevõtetel veel tulusid, rääkimata tasuvuse või rahavoogude mõõtmisest. Tegelikult on rahavood enne ravimi heakskiitmist märkimisväärselt negatiivsed. See tähendab, et standardne hindamine kordub nagu EV / EBITDA või P / E on vähem asjakohased. On olemas mõned alternatiivsed kordajad, näiteks EV / investeeritud teadus- ja arendustegevus, mis on sisuliselt kulupõhine hindamine. The võrdlev hindamine metoodika on veel üks populaarne metoodika, mis kasutab avaliku turu võrreldavaid või võrreldavaid ühinemis- ja omandamistehinguid. See ei ole sageli kohaldatav, kuna enamik biotehnoloogiaettevõtteid on idiosünkraatilised, muutes piiratud kasutamise võrdleva analüüsi. Vaatame allpool läbi alternatiivse hindamismeetodi.

Isegi enam väljakujunenud biotehnoloogiaettevõtete puhul on nende ajalooline tulu tavaliselt piisavalt idiosünkraatiline, et hinnangud tuleb ikkagi üles ehitada nullist, selle asemel et tugineda prognooside juhtrajana varasematele ettevõttesisestele kogemustele / andmetele või isegi teistele võrreldavatele ettevõtetele. Teisisõnu, tüüpiline lähenemine varasemate suundumuste ekstrapoleerimise prognoosidele on üsna välja jäetud. Näiteks vaadake allpool Šveitsi farmaatsiaettevõtte praegust torujuhet Idorsia ning märkige mõlema ulatus ja mitmekesisus toimemehhanism (protsess, mille käigus ravimil tekib farmakoloogiline toime) ja sihtmärgid (selle ravimi kasutamine teatud haiguse raviks).

Struktureeritud arendusprotsess

Biotehnoloogia ettevõtted seisavad silmitsi ka pika arenguperioodiga, mis on ainulaadne tööstusele. Uue ravimi tüüpiline ajakava alates uue uuritava ravimi esitamisest ( IND USA-s) kuni turule sisenemiseni pärast regulatiivse heakskiidu saamist on umbes kaheksa aastat, nagu on näidatud alloleval joonisel. Selle kaheksa aasta jooksul protsess järgneb struktureeritud faasid uurimis-, testimis- ja FDA ülevaade, mille käigus ravim võib ebaõnnestuda.

Narkootikumide rulett: punane või must?

Lihtsamalt öeldes on ravim lõppkokkuvõttes efektiivne või mitte. Isegi kui see on tõhus, võivad reguleerivad asutused selle heaks kiita või mitte. Enne heakskiitmist läbivad ravimid struktureeritud protsessi (eelkliinilised ja kliinilised uuringud), igal ajal, kui need võivad ebaõnnestuda - ja kui nad ebaõnnestuvad, on protsess sageli pöördumatu. See kujutab endast erinevat riskiprofiili kui enamik teisi ettevõtteid, kus tulemuste jaotus on vähem binaarne. Räniorus räägitakse, et tavaliselt on ebaõnnestunud ravimit väga raske pöörata. Tõsi, varases staadiumis, mitte-biotehnoloogiliste idufirmade puhul on ebaõnnestumine ka tõenäoline tulemus, kuid kui käivitamine ei õnnestu, on tulemuste jaotus üsna lai: see uus mobiilirakendus võib saada tuhandeid allalaadimisi või kümneid miljoneid allalaadimisi , mille tagajärjeks on tulud, rahavood ja väärtus. Ja kui mitte-biotehnoloogiaga alustavatel ettevõtetel on raskusi, kohandavad nad ellujäämiseks peaaegu regulaarselt oma ärimudeleid. Heitke lihtsalt oma mälestused tagasi, kui Netflix oli a DVD postimüügifirma enne kui see oli voogedastusteenus või kui Instagram oli registreerumisrakendus mängu- ja fotoelementidega, enne kui see muutus tänapäeva domineerivaks fotorakenduseks.

Sellest tulenevalt peame seda erinevat riskiprofiili oma hindamisanalüüsis kajastama, näiteks a diskonteeritud rahavoog (DCF) ja sobiva diskontomäära valimine. Laias laastus on selleks kaks võimalust:

• Esiteks võiksime eeldada positiivset tulemust (st ravim toimib, kiidetakse heaks ja tulu tuleb), kuid peegeldab riski kõrge diskontomäär (mida varasem on etapp, seda suurem on suurema riski tõttu diskontomäär). See on sisuliselt riskikapitali meetod , ”Mida kasutatakse ka biotehnoloogiaga mitteseotud idufirmade puhul.
• Teise võimalusena võiksime väljendada tulemuste ettearvamatust selgesõnaliselt, koostades mitmeid tulemusstsenaariume ja neid tõenäosuse järgi kaaludes. Need stsenaariumid võivad hõlmata 'ebaõnnestumist I faasis', 'ebaõnnestumist II faasi ajal' ja nii edasi. Kuna ravimiarenduses on meil struktureeritud protsess, millel on üsna täpselt määratletud stsenaariumid, võimaldab see meetod võtta riski palju täpsemini arvesse kui riskikapitali meetod, mis arvestab kogu riski tegelikult oma suure diskontomääraga. See meetod riskiga korrigeeritud NPV Seetõttu keskendutakse ülejäänud selles artiklis.

Soovitatav biotehnoloogia hindamise metoodika: riskiga korrigeeritud NPV

Riskiga korrigeeritud NPV sisaldab kahte peamist komponenti: prognoositavad rahavood ja stsenaariumide tõenäosused. Kõigepealt läheneme kõigepealt stsenaariumide rahavoogude prognoosimisele, seejärel erinevate stsenaariumide tõenäosustele.

Rahavoogude prognoosid

Nagu me varem märkisime, on ravimid piisavalt ainulaadsed, et peame need rahavoogude prognoosid nullist üles ehitama. Vaatame kõigepealt tüüpilist, stiliseeritud rahavoogude profiili ja vaatame seejärel läbi kõik rahavoogude draiverid.

Arendusetapp

Esialgsetel aastatel on ainult väljavoolud, mis on tingitud ravimi teadus- ja arendustegevuse kulutustest. Need kulud erinevad iga ravimi puhul sõltuvalt sellistest teguritest nagu korduste arv avastamis- ja prekliinilises faasis, eelkliiniliste ja kliiniliste uuringute käigus nõutav (ad) eksperimentaalne ülesehitus (ed) ja palju muud. Põhimõtteliselt hõlmab see aastaid, mis näitavad väljavoolusid ülaltoodud diagrammil.

Tulu / turuetapp

Kui ravim on turule jõudnud, on siin peamised tegurid, mida peame tulu (ja kasumi) prognooside saamiseks hindama. Pange tähele, et me võiksime selle raamistiku ilmselgelt arendada üha keerukamateks alamdraiveriteks, kuid keskendume selle ülevaateartikli kõige olulisematele draiveritele. Järgmises jaotises järgime tulude hindamiseks ligikaudu Arthur Cooki raamatus sätestatud samme Farmaatsiatööstuse prognoosimine (kasutame mõnda hallis kastis näidatud draiverit):

Potentsiaalsete klientide / patsientide arv

Narkootikumide potentsiaalsete klientide arv on sihtgrupi all kannatavate inimeste alamhulk - jõuame umbkaudse hinnanguni, joostes läbi lehtris filtrite seeria, jällegi umbes Arthur Cooki järgides:

• Esiteks peate mõistma, kui palju inimesi kannatab seisundi all, mida ravi kavatseb ravida ( levimus seisundist. Olge ettevaatlik selle eraldamiseks esinemissagedus , mis on uute juhtumite esinemissagedus). Hinnanguid leiate Internetist sellistest allikatest nagu Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) või USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused (CDC) .
• Teiseks peate tegema eelduse, kui palju patsiente tegelikult nende seisundi järgi ravimit võtab. See nõuab patsientide seisundi diagnoosimist (ja diagnoosimist, tavaliselt peab patsient olema sümptomaatiline), nõustuma raviga ja olema ravimi käeulatuses.
• Kolmandaks peate piirama patsientide universumit nendega, mis asuvad piirkondades, kus ravimil on tegelikult regulatiivne heakskiit (peamised reguleerivad asutused, sealhulgas USA FDA , Euroopa Liidu oma EMA ja Jaapani oma PMDA ).
• Neljandaks peate tegema eelduse ravimi turuosa kohta, juhul kui on olemas konkureerivad ravivõimalused. Nagu tavaliselt, pakub Interneti-otsing (nagu CDC saidil) olemasolevaid ravivõimalusi (kui neid on).

Hinnakujundus

Hinnakujundus on kriitiline ja sõltub muu hulgas farmaatsiaettevõtte vajadusest teenida piisav tulu oma teadus- ja arendustegevuse investeeringutesse teraapiasse ning ravi väärtusest võrreldes konkureerivate ravivõimalustega (kui neid on).

Isegi olemasolevate ravimite puhul on usaldusväärset hinnateavet teadaolevalt raske hankida, kuid leiate teavet näiteks veebisaitidelt Drugbank või mitmetelt tasuliste andmete pakkujatelt. Pidage meeles, et failide vahel on tavaliselt oluline erinevus hinnakiri ravimi tegelik hind ja keskmine tegelik makstud hind (pärast keskmisi allahindlusi - nt seda konverentside paneel) sidusrühmade, sealhulgas farmaatsiaettevõtete (peamiselt mitteavalike) läbirääkimiste tulemusena; PBM-id , kindlustusandjad ja CMS . Tegelik makstud keskmise hinna väljaselgitamine on mõnevõrra sarnane lennukile kõndimisega ja püüdmisega teada saada, mida keskmine reisija maksis oma sõiduhinna eest - ja ametliku täishinna hind ei aita teid tegelikult palju!

Mul oleks kahetsusväärne, kui mitte mainida võimaliku tegurina uimastite hinnakujunduse makronurka näib olevat püsiv poliitiline arutelu USA narkootikumide hinnakujunduse üle —Selgelt peavad investorid ja biotehnoloogia juhid siin toimuvatel arengutel silma peal hoidma.

Alates tuludest kasumisse

Uimastite brutomarginaal on tavaliselt väga kõrge - Sterni kooli uuring sadadest farmaatsia- / biotehnoloogiaettevõtetest seab nad keskmise ja tervete ettevõtete jaoks madalale seitsmekümnendatele. Individuaalselt võivad brutomarginaalid aga ulatuda 90% -ni. Sama Sterni uuring näitab keskmisi müügi-, üld- ja halduskulusid (müügi-, üld- ja halduskulud) umbes 26–28% ulatuses tuludest, kuid loomulikult sisaldab müügi-, üld- ja halduskulud ka osa G&A, sealhulgas palju muid müügi- ja turunduskulusid. See Statista tabel näitab, et mõne suure farmaatsiaettevõtte puhas turunduskulu on kahekümnendate aastate keskpaigast kuni protsendini tuludest. Kuid need on keskmised arvud tervetele, suurtele ja mitmekesistele farmaatsiaettevõtetele. As see artikkel juhib tähelepanu sellele, et iga konkreetse ravimi puhul võivad turunduskulude vahemikud olla laiad ja sõltuda paljudest teguritest, näiteks sellest, kui suure konkurentsiga ravim kokku puutub.

Tulude suurendamine ja vähendamine

Tulu / rahavoogude kõvera kuju järgib sageli joonisel XYZ ülaltoodud stiliseeritud kuju. Uuendamine võib sõltuda sellistest teguritest nagu regulatiivsed heakskiidud erinevates piirkondades, tootmise rakendamine ja turundusstrateegia elluviimine. Alandamist võib mõjutada näiteks konkureerivate kaubamärgiga ravivõimaluste ilmumine.

Pange tähele, et ülaltoodud stiliseeritud kõvera tulud lähevad lõpuks nulli. See on tingitud patendi aegumise ja sellele järgnenud geneeriliste ravimite konkurentsi mõjust. USA-s on patendikaitse tavaline periood kakskümmend aastat. Pidage siiski meeles, et uued ravimid patenteeritakse tavaliselt protsessi alguses - näiteks loomkatsete käigus prekliinilises faasis, kui tavaliselt kulub 8–10 aastat, kuni ravim reaalselt turule jõuab, nii et tegelik 'Kaitstud' tuluetapp võib olla ainult umbes 10 aastat pikk. Pärast patendi kehtivuse lõppemist on ravimi hinna halvenemine tavaliselt kiire ja märkimisväärne:

On mõned potentsiaalselt leevendavad tegurid, millele võiks tähelepanu juhtida:

• USA-s, esimesel geneeriliste ravimite tootjal on geneeriliste ravimite müügi suhtes ainuõigus kuus kuud ; kaubamärgiga tootja võib olla ka esimene geneeriliste ravimite tootja ja seega oma kaitstud perioodi tõhusalt pikendada. On ka tõendeid selle kohta, et kaubamärgiga tootjal tasub olla geneeriliste ravimite varajane liikuja, isegi kui see pole esimene - nt see artikkel mainib näiteid, kuidas kaubamärgiga tootjad saavad nõuda 30–50% oma ravimi geneerilise versiooni müügist.
• Lisaks patentidele on ka muid mõeldavaid tõkkeid, näiteks tootmisprotsessi ärisaladused või vajalike tarnete (näiteks viirusevektorite) sulgemine, mida ettevõte saaks kasutada oma ravimi positsiooni kaitsmiseks. Kuid neid on sageli raske tuvastada / ette näha ja seetõttu on neid keeruline analüüsi kaasata.
• Kaubamärgiga tootjad võivad proovida ka ravimist saadavat tulu laiendada, pakkudes originaalsele tootele muudatusi, mida saab patenteerida (nt kasutades teist kohaletoimetamissüsteemi). Vaata ka see artikkel strateegiate jaoks, kuidas ravimist rohkem tulusid välja pigistada vaatamata patendi kehtivuse lõppemisele.

Sellegipoolest ei eeldata ravimite rahavoogude prognoosides patendi kehtivuse lõppedes sageli rahavoogusid (ja seega ka lõppväärtust).

Muud rahavoogude prognoose mõjutavad tegurid

Rahavoogude prognooside osas tuleb meeles pidada ka võimalikke kohandusi tüüpilise tulu / rahavoogude kõveras, millest mainin vaid kahte silmapaistvat näidet.

• Partnerlus. Partnerlussuhete tingimused (teiste farmaatsiaettevõtetega) võivad rahavoogusid mõjutada igal etapil. Näiteks võib strateegiline partner aidata kaasa uurimis- ja arendustegevuse ning / või turunduskulude tasumisele tuluosa eest, tasandades rahavoogude profiili altpoolt ja ülevalt. Alloleval pildil on väljavõte CRISPR Therapeutics Torujuhe, kus saab näha kahte partnerluskorda. Üks on Vertexiga, mis võimaldab muude tingimuste kõrval Vertex Pharmaceuticalsil litsentsida CRISPR Therapeutics'i ravimeetodeid (võimaldab Vertexil müüa oma ravimeid / ravimeetodeid) vastutasuks „edasise arenduse, regulatiivsete ja müügi vahe-eesmärkide maksmine kuni 420 miljonit dollarit eesmärgi kohta, samuti autoritasu maksed ühekohaliste numbritega väikestele teismelistele turustatud toote kandidaadi tulevase müügi eest”.

• Kiirendatud regulatiivne läbivaatamine. Nii FDA kui ka EMA pakuvad kiirendatud heakskiitmisprotsessi potentsiaali ( FDA nimetused “Kiire jälgimine” / “Läbimurre teraapia” / “Kiirendatud heakskiitmine” / “Prioriteetne ülevaade” ja EMAs kiirendatud hindamise tähis ) ravimikandidaatide jaoks, mille korral rahavoogude kõver tihendatakse või lüheneb. Näiteks lubas FDA hiljuti Lenti-D kiirendatud arendamine , mis ravib adrenoleukodüstroofiat (CALD), haruldast ja eluohtlikku neuroloogilist häiret. Ütlematagi selge, et peame vajadusel kohandama rahavoogude prognoose, kui näiteks konkureeriv ravim arengus näitab soodsaid tulemusi ja seetõttu peame tulevikus kohandama turuosa eeldusi.

Kuidas ravib?

Mis siis, kui teraapiakandidaat soovitab haigusseisundit täielikult ravida, mitte seda korduva manustamise abil ravida või hallata (mida me kaudselt eeldame eespool)? Eriti koos esimeste heakskiidetud geeniteraapiate tulek , on see nüüd üha olulisem võimalus. Sellel on mõned huvitavad tagajärjed meie rahavoogude prognoosidele, nagu on kirjeldatud allpool:

• Tulukõver võib välja näha teistsugune. Seda seetõttu, et teoreetiliselt peaks teraapia algselt toimima kõigi selle seisundi all kannatavate (kättesaadavate) patsientide kaudu, kuid seejärel (eeldades, et see võib patendikaitse ajal jõuda kogu oma olemasoleva patsiendi universumini) ainult uutele juhtumitele ( esinemissagedus). Kui kaua see algfaas kestab, sõltub paljudest teguritest, sealhulgas seisundist endast. Pretsedente on tänapäeval tõenäoliselt vähe, kuid näiteks võiksite seda kaaluda WHO edukas rõugete likvideerimise programm kestis aastatel 1966–1980 . Kõrvalt võib öelda, et mõnikord on vandenõuteooriaid või vähemalt on muret, et ravimifirmasid ei soovitata ravide leidmiseks, nagu on näidatud käesolevas niit (mis sisaldab vastukajade esitamist).
• Hinnakujundus ja hinnastruktuur muutuvad veelgi keerulisemaks. Kas ravimifirma nõuab ühekordset ettemaksu (ja kui jah, siis kas patsiendi retsidiivi korral tekib tagasimaksmine) või võib-olla mitmeaastane järelmaksukava tingimusel, et patsient ei taastu? Ja kas see viimane võimalus on juriidilisest seisukohast müügi jurisdiktsioonis üldse teostatav? Kõrvalt võib öelda, et nende ühekordsete ravimite hinnad muutuvad väga kõrgeks, sest loomulikult peaksid need peegeldama sisuliselt säästude nüüdisväärtust, mida muidu saaks jätkata. Ravimifirmad võivad väita, et hind peaks / võiks peegeldada ka tervenenud inimese potentsiaalse positiivse ühiskondliku välismõju väärtust, kuna näiteks pimedusest paranenud inimene võib tõenäoliselt ühiskonda suurema panuse anda SKP) kui pime. Selle konkreetse näite puhul maksab Spark Therapeutics'i ravim päriliku pimeduse (“Luxturna”) vastu 850 000 dollarit patsiendi / ravi kohta .

Nüüd, kui oleme rahavoogude prognoosides kaalunud, läheme edasi tõenäosustele, mida me nende rahavoogude kaalumiseks kasutame.

Stsenaariumide tõenäosus

Niisiis, millist edu tõenäosust peaks narkokandidaadi puhul eeldama? Üldpõhimõttena peaksime olema „head Bayeslased , Alustades mõistliku edukuse baasmääraga ja kohandades seejärel pidevalt uusi tõendeid.

Allolevas tabelis on kokku pandud erinevad selleteemalised uuringud, mis näitavad iga etapi ligikaudset edukuse tõenäosust, alustades kliinilisest, ravimi väljatöötamise protsessis (ülemine rida), samuti kumulatiivset tõenäosust ravimi heakskiitmiseks (alumine rida - näiteks on I faasi läbimise tõenäosus umbes 65%, kuid üldine tõenäosus selle saamiseks I faasi algusest heakskiidetud ravimini on 90% × 65% × 40 × 65% = 15% , nagu on näidatud alumises reas). Pange tähele, et NDA tähistab uute ravimite kasutamist ja protsendid viitavad NDA edukusele.

Need on loomulikult kõige üldisemad baasmäärad, mida saaksime kasutada, ning meid tuleks ja saaks veelgi suurendada, võttes arvesse ravimikandidaadi terapeutilist piirkonda või uudsust, nagu on näidatud järgmistel Bank of America Merrill Lynchi graafikutel:

Baasmäära osas on võimalikud täiendavad kohandused, isegi sellised, millel pole mingit pistmist ravimi endaga, näiteks ettevõtte (selle teadus- ja arendustegevuse ning reguleerivate meeskondade) kogemused ravimite heakskiitmisel.

Seejärel tuleb baasintressi korrigeerida alati, kui asjakohased tõendid ilmnevad. Kõige ilmsem näide on kliinilise uuringu etapi läbimine ja ülaltoodud tabelid annavad juba uue, kohandatud tõenäosuse (kuid meie õnneks vastab Bayesi arvutus tabeli numbrile, nt I faasi läbimiseks: 15% × 100% / 65% = 23% ). Triviaalseid kohandusi on palju vähem; näiteks kujutage ette, et konkurendi ravim, mis on suunatud võib-olla samale rajale, tekitab kliinilises uuringus probleeme.

Stsenaariumipuu väljatöötamine

Ehkki baasmäärad on abiks, on ainult kahe stsenaariumi (edu / ebaõnnestumine) eeldamine sageli liiga lihtne. Kui meil on uimastikandidaat, kes siseneb I faasi, oleme silmitsi vähemalt allpool olevas stsenaariumipuus kujutatud stsenaariumid - on ilmselgelt palju muid tulemusi, mida selles puus ei kajastata. Pange tähele, et USA dollari summad on miljonites ja tähistavad igas sõlmes eeldatavat NPV-d. Pange tähele, et siinsed edukuse tõenäosused ei ühti meie ülaltoodud kokkuvõtliku tabeli omadega, mis näitab, et hinnanguid on erinevaid.

Kõigepealt pange tähele, et ilmselgelt on oluline, kui ravim ebaõnnestub - seda hiljem kulutatakse rohkem raha teadus- ja arendustegevusele. Teisisõnu, tasub (sõna otseses mõttes) omaks võtta see Ränioru mantra: 'Ebaõnnestub kiiresti, ebaõnnestub sageli.' See on asjakohane sektori kontekstis, kus teadus- ja arendustegevuse kulude ROI on vähenenud (nt 10,1% -lt 2010. aastal 3,7% -le 2016. aastal). Deloitte uuring kaheteistkümnest juhtivast biofarmaettevõttest). Kuidas keegi tõhusalt kiiresti läbi kukub ja sageli oleks see artikkel iseenesest - vaadake järele see ApeeScape'i artikkel selle kohta, kuidas suurandmetega saab seda probleemi lahendada.

Teiseks peatub see stsenaariumipuu pärast NDA heakskiitu, kuid mõeldavalt võib välja töötada ka stseeni stseeni heakskiitmise järgse st tulude etapi jaoks. Kuid tulemuste jaotus on selles faasis loodetavasti pidevam, nii et ühe stsenaariumiga saab sageli oodatud väärtusi kasutades lihtsustatult töötada.

Diskonteerimine tagasi riskiga korrigeeritud NPV juurde

Kui oleme välja töötanud stsenaariumid ning nende vastavad rahavood ja tõenäosused, peame rahavood praegusesse olukorda diskonteerima. Ühest küljest peame olema tähelepanelikud, et stsenaariumide kaudu oleme juba tabanud teatud ebakindlust / riski, seega ei tohiks me kasutada liiga kõrge (riskikapitalimeetodi stiilis) diskontomäära. Teiselt poolt, mida varasemas staadiumis oleme, seda suurem on jääkrisk (stsenaariumide abil kajastamata), mis õigustab kõrgemat diskontomäära. Siin on mõned biotehnoloogiaettevõtete diskontomäärad erinevatel küpsusastmetel:

Oluline on seda riskiga korrigeeritud NPV-d õigesti tõlgendada: see on eeldatav väärtus, mis varjab aluseks oleva tulemuse jaotuse, mis võib olla nii lihtne kui ka binaarse lähedane (nt ettevõte, kus on üks III faasi ravim gaasis) või palju keerulisem ettevõtte puhul, mille arendustorustikus on mitu ravimit - see viib meid järgmise teema juurde: kuidas hallata mitut ravimikandidaati.

Mitu ravimikandidaati: portfellivaade

Kasutame näidet, et mõista, kuidas ühe ravimiga torujuhe võib erineda mitme ravimiga torustikust. Teel biotehnoloogia investeerimiskonverentsile haarab tänavaküpsetaja teid ja pakub teile müntide klappimise mängu: pea võidate 100 dollarit; sabad, millest te midagi ei saa - kui palju maksaksite mängimise eest? Siis tuleb veel üks tänavaküpsetaja ja pakub teile veidi teistsugust mängu: ta keerab mündi kümme korda ja sa võidad iga kord, kui pead peale tulevad, 10 dollarit - kui palju sa maksaksid sel juhul mängimise eest? Uurime võimalikke tulemuste jaotusi - matemaatiliselt öeldes a Bernoulli levitamine vasakul ja a binoomjaotus paremal:

Teie eeldatav võit on mõlemas mängus tegelikult 50 dollarit; aga näete hõlpsasti ja saate intuitiivselt aru, et ühe mündiga klappimäng on 'riskantsem'. Selle riski kvantifitseerimiseks võime vaadata teie võitude standardhälvet - 50 dollarit ühe mündiga klappimise mängu puhul ja umbes 16 dollarit 10 mündi klapiga mängu puhul. Seega, kui teid sunniti mängima ja maksma „õiglast” hinda 50 dollarit, valiks enamik inimesi teise mängu - selle riskiga kohandatud tootlus on parem kui esimese mängu punkt, mille juurde naaseme allpool.

Muidugi olete nüüd aru saanud, et me võime asendada „mündi klapp” (nt) „III faasi ravimiga” ja seada tõenäosus sobivaks, sel juhul öelge ülalolevas tabelis 65% (eirates järgnevat NDA etapp) - münt, mis on meie kasuks kallutatud! Ühe mündiga klapp oleks ettevõte, mille torujuhtmes on ainult üks selline III faasi ravim, samas kui kümme mündikomplekti võib olla üks ettevõte, millel on kümme III faasi ravimit, või (näiteks biotehnoloogiainvestori seisukohast) mitu ettevõtted, kelle torujuhtmetes on kokku kümme III faasi ravimit (igal ühel ettevõttel võib olla ainult üks torujuhtme ravim).

Isegi kui jääme lihtsalt lihtsa ebaõnnestumise / õnnestumise binaarse tulemuse juurde, näete, et potentsiaalsete tulemuste arv kasvab eksponentsiaalselt koos ravimite arvuga (n), täpsemalt: 2ⁿ. Kui lisame kõik vajalikud vahe stsenaariumid, võib ülaltoodud arutelu kohaselt asjad kiiresti ja kohmakalt käsitsi või arvutustabeli abil arvutamiseks muutuda kohmakaks. Minu valik oleks kandideerida a Monte Carlo simulatsioon sobivas arvutuskeskkonnas - mitte Excelis! -, näiteks R . Simulatsioon 'pöörab münte' põhimõtteliselt (austades kasutaja antud sisendtõenäosusi) igal tulemussõlmel ja viib läbi suure hulga katseid, hõlmates / pakkudes lõpuks sisukat valimit tulemustest, mis võivad juhtuda reaalses maailmas. Monte Carlo simulatsioon annab seega tulemuste jaotuse (täpsemalt NPV-d), mille põhjal saate seejärel arvutada statistikat nagu keskmine ja standardhälve.

Üks hoiatus: mitme ravimi edukuse tõenäosus ei pruugi olla üksteisest statistiliselt sõltumatu - näiteks kujutage ette ettevõtet, kus on kaks (või isegi rohkem) ravimit, mis kasutavad sama innovaatilist terapeutilist lähenemist, keskendudes erinevatele tingimustele. Sel juhul muutub matemaatika keerukamaks ja väljub selle ülevaateartikli raamidest.

Niisiis, kuidas selle jaotise alguses olevate mündiklappide mängude võrdlemisel võrrelda (kvantifitseeritult) torujuhtmeid mitme ravimiga üksteise vastu? See väljub ka käesoleva artikli reguleerimisalast, kuid piisab sellest, kui öelda, et me võime laenata finantsist mõõdikuid, mis on kavandatud riskide tootluse kohandamiseks - nt Kuju suhe või Sortino suhe . Üldiselt peaks selle jaotise üks eemaldamine olema see, et mitmed ravimid (eriti kui need on üksteisest sõltumatud) vähendavad ravimiportfelli, mis on ka põhjus, miks ühe ravimi eelkliiniline biotehnoloogia käivitamine võib pakkuda 100% + eeldatavad intressimäärad oma riskiinvestorile, samas kui sama riskikapitalifond, mis saab kasu mitmekesistamisest, võib oma investoritele pakkuda 20–30% intressimäärasid.

Kas see tähendab, et iga biotehnoloogiaettevõte peaks proovima omada mitut ravimikandidaati? Mitte tingimata. See on keeruline küsimus, mis sõltub muu hulgas näiteks ettevõtte teaduslikust, juhtimis- ja finantssuutlikkusest. Kui teil on maailma parim meeskond, kes töötab konkreetse terapeutilise lähenemisviisi kallal, näete intuitiivselt, et selle meeskonna sundimine teistesse valdkondadesse mitmekesistama võib häirida ja võib seetõttu isegi riski suurendada. Kui biotehnoloogiaettevõte soovib riske kaotada, on loomulikult ka muid viise - eelkõige partnerluste kaudu, kus ettevõte loobub näiteks mõnest tagurpidi (tuluosa) vastutasuks negatiivsete külgede piiramise eest (teadus- ja arendustegevuse jagamine ja / või turunduskulu). Sellises partnerluses võib biotehnoloogiaettevõtte ravim aidata vähendada ka teise ettevõtte kogu torujuhtme riski, mis viib meid lõpliku aruteluni.

Mis on torujuhtme väärt kellelegi teisele?

Seal on eraldiseisev väärtus (selle artikli teema kuni selle punktini) ja siis on ettevõtte väärtus kellelegi teisele (näiteks partner, investor või omandaja), mis võtab arvesse selliseid tegureid nagu:

• Operatiivne sünergia - nt teadus- ja arendustegevuse, tootmise või turustamise osas
• Strateegiline sünergia
• Finantssünergia - nt teisel ettevõttel võib madalam takistusmäär olla madalama kapitalikulu tõttu. (mõelge suurele mitmekesisele farmaatsiaettevõttele)
• Eelmises osas käsitletud riskivaba mõju - st ühendava ettevõtte riskiga korrigeeritud oodatava tootluse parandamine

Lahkumismõtted

Finantsprofessionaalse ja entusiastliku harrastusbioloogina, kes armastab lugeda bioloogiaraamatuid ja osaleda avatud Interneti-meditsiinikursustel, kaldun lõpetama järgmise märkuse: ma loodan, et kuigi teadustöö on biotehnoloogiaettevõtte kõige olulisem väärtustegur, on asjatundlikel finantsekspertidel ruumi lisaväärtuse loomiseks, näiteks sellised ülesanded nagu partnerluse loomine ja läbirääkimised, mis suurendavad riskiga korrigeeritud tootlust ja seega väärtust kõigile osapooltele. Nagu silmapaistev biotehnoloogiainvestor Stephen Diggle hiljuti märkis Bloombergi artikkel : 'Finantsekspertiiside toomine uutele biotehnoloogiaettevõtetele aitab luua väärtust, sest juhtimine koosneb peamiselt teadlastest, kes keskenduvad teadus- ja arendustegevusele.' Muidugi, kui finantseksperdil on teatud valdkonnateadmisi ja ta on teaduse vastu kirglik, seda parem!

Põhitõdede mõistmine

Kui palju maksab uue ravimi väljatöötamine?

Ravimite väljatöötamine on teadupärast kallis. Uuringud näitavad, et eduka ravimi väljatöötamise kogukulu jääb vahemikku 1,4–2,5 miljardit dollarit.

Mis on ravimite väljatöötamise protsess?

Uue ravimi tüüpiline ajakava alates uue uurimisravimi (USA-s IND) esitamisest kuni turule sisenemiseni, pärast regulatiivse heakskiidu saamist, on umbes kaheksa aastat. Nende kaheksa aasta jooksul järgib protsess uurimise, testimise ja FDA ülevaatuse struktureeritud etappe, mille jooksul ravim võib ebaõnnestuda.